临床临床临床临床
异烟肼
异烟肼，本品为无色结晶，或白色至类白色的结晶性粉末；无臭，味微甜后苦；遇光渐变质。本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中极微溶解。熔点本品的熔点为～℃。异烟肼发明于年，异烟肼的发明使治疗结核病起了根本性的变化。在这接近50年的使用历史中，虽然有的病人所感染的结核菌已经产生了耐药性，但绝大多数医生仍认为它是治疗结核病的一个不可缺少的主药。与利福平（rifampicin）、乙胺丁醇（ethambutol）、链霉素（sterptomycin）和吡嗪酰胺（pyrazinamide）同为一线抗结核药。
年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，异烟酸肼（异烟肼）在3类致癌物清单中。
应用
口服吸收快而完全，1～2h血药浓度达峰值，广泛分布于全身体液和组织，包括脑脊液和胸水中。穿透力强，可渗入关节腔，胸、腹水以及纤维化或干酪化的结核病灶中，也易透入细胞内作用于已被吞噬的结核杆菌。异烟肼主要在肝内代谢，由乙酰化酶乙酰化为乙酰异烟肼和异烟酸等，最后与少量原形药一同从肾排出。由于乙酰化酶的表现型与人种有明显关系，异烟肼的代谢分为快、慢两种代谢型。前者尿中乙酰化异烟肼较多，后者尿中的游离异烟肼较多。慢代谢型在白种人中占50%～60%，在中国人中慢代谢型约占25.6%，快代谢型约占49.3%.快代谢型的t1/2为0.5～1.5h.连续每日给药情况下，两种代谢型疗效无大差异，如用间歇疗法，则快代谢型疗效低于慢代谢型。慢代谢型不良反应较少见。
抗结核
对结核杆菌有抑制和杀灭作用，其生物膜穿透性好，由于疗效佳、毒性小、价廉、口服方便，故被列为首选抗结核药。异烟肼的口服吸收率为90%；服后1～2小时血清药物浓度可达峰；Vd为0．61±0．11L/kg，蛋白结合率甚低。该品在体内主要通过乙酰化，同时有部分水解而代谢。由于遗传差异，人群可分为快乙酰化者与慢乙酰化者。他们的半衰期有显著差异，快乙酰化者的平均t1/2为1．1小时。慢乙酰化者则为3小时。该品易通过血脑屏障。主要用于各型肺结核的进展期、溶解播散期、吸收好转期，尚可用于结核性脑膜炎和其他肺外结核等。该品常需和其他抗结核病药联合应用，以增强疗效和克服耐药菌。此外对痢疾、百日咳、麦粒肿等也有一定疗效。
抗抑郁
异烟肼也是第一个抗抑郁药物，但因为较强的肝脏毒性而退出市场。
抗菌
异烟肼对结核分枝杆菌有高度选择性，抗菌作用强，在试管内0.～0.05mg/L的浓度均可抑菌，较高浓度10mg/L对繁殖期细菌有杀菌作用。对静止期的结核杆菌，提高药物浓度或延长接触时间也可有杀菌作用。对细胞内外的结核杆菌具有同等的杀灭作用。异烟肼单用易产生耐药性，联合用药可延缓耐药性产生，并增强疗效。异烟肼与其他抗结核药无交叉耐药性。
人们对异烟肼的作用机制尽管做了详细的研究，但还不十分清楚。一种说法是异烟肼被转化为异烟酸，异烟酸作为烟酸的抗代谢物，代替烟酸结合到NAD+，受到欺骗的NAD+则不能催化正常的氧化还原反应。另一种说法是通过阻断去饱和酶的作用，异烟肼抑制C24和C26饱和脂肪酸转化到C24和C26不饱和脂肪酸，而这些不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体，霉菌酸则是细菌细胞壁的一种关键成分，抑制霉菌酸的生物合成，则使细菌的耐酸性丧失，这种机制充分说明了异烟肼对结核杆菌的细胞壁作用的选择性。
临床
该品为治疗结核病的首选药物，适用于各种类型的结核病，如肺、淋巴、骨、肾、肠等结核，结核性脑膜炎、胸膜炎及腹膜炎等。为了预防和延缓耐药性的产生，应与其他一线抗结核药联合应用。对急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增大剂量，必要时，采用静脉滴注。异烟肼可用于预防与活动性肺结核病人接触的人群。
注意事项
（1）不良反应有胃肠道症状（如食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、便秘等）；血液系统症状（贫血、白细胞减少、嗜酸细胞增多，引起血痰、咯血、鼻出血、眼底出血等）；肝损害；过敏（皮疹或其他）；内分泌失调（男子女性化乳房、泌乳、月经不调、阳痿等）；中枢症状（头痛、失眠、疲倦、记忆力减退、精神兴奋、易怒、欣快感、反射亢进、幻觉、抽搐、排尿困难、昏迷等）；周围神经炎（表现为肌肉痉挛、四肢感觉异常、视神经炎、视神经萎缩等）。上述反应大多在大剂量或长期应用时发生。慢乙酰化者较易引起血液系统、内分泌系统和神经精神系统的反应；而快乙酰化者则较易引起肝脏损害。
（2）维生素B6可防治神经系统反应的发生，每日用量10～20mg，分1～2次服，但不应作为一种常规来普遍应用。遇异烟肼急性中毒时，大剂量维生素B6可对抗，并需进行其他对症治疗。
（3）也可1日mg1次顿服或1周2次，1次0．6～0.8g，这种给药方法可提高疗效并减少不良反应的发生率。
（4）可加强香豆素类抗血凝药、某些抗癫痫药、降压药、抗胆碱药、三环抗抑郁药等的作用，合用时须注意。
（5）用药期间注意检查肝功能。肝功能不良者、有精神病和癫痫病史者慎用。
（6）孕妇慎用。
（7）抗酸药尤其是氢氧化铝可抑制该品的吸收，不宜同服。
副作用
1有轻度胃肠道反应，如食欲不振、恶心、呕吐、腹痛及便秘等，孕妇慎用。
2常有周围神经炎。
3有肝损害，肝功能不良者忌用。
4过敏反应，可出现药物热及皮疹。
5血液系统症状：贫血、白细胞减少、嗜酸细胞增多。
6内分泌失调、男子女性化乳房、泌乳、月经不调、阳痿等。
不良反应
治疗量的异烟肼不良反应少，毒性小，可有头痛、眩晕等轻微反应。较大剂量（每日超过6mg/kg）常见外周神经炎、四肢感觉异常、反射消失、肌肉轻瘫和精神失常等，因而有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。这些症状与维生素B6缺乏有关。其发生机制可能是异烟肼与维生素B6结构相似，而竞争同一酶系或结合成腙，由尿排泄，降低了维生素B6的利用，引起氨基酸代谢障碍，而产生周围神经炎。而维生素B6缺乏时谷氨酸生成GABA出现障碍，使中枢抑制性递质GABA减少，产生中枢兴奋、失眠、烦躁不安，甚至惊厥、诱发精神分裂症和癫痫发作。同服维生素B6可治疗或预防之。大剂量异烟肼可损害肝，引起转氨酶暂时性升高。快乙酰化、35岁以上及嗜酒者较易发生。因此，用药期间，应定期检查肝功能，肝病患者慎用，一旦发现肝炎，严禁继续使用。
心血管系统
曾有报告可引起结节性脉管炎，并转变为结节性红斑，同时伴有关节痛、发热及紫癜、胃肠出血以及肾功能衰竭。
呼吸系统
由于脉管炎而引起哮喘或肺损害是罕见的。中国报告过一例每日用该品mg于第3天出现哮喘，停药后2天哮喘消失。又1例报在用药第13天后发生吕弗琉氏综合征。[神经系统]周围神经炎较多见于慢乙酰化者，并与剂量有明显的关系。发生率占1%～2%，最常发生于治疗后的第3周。症状常自脚及下肢开始，先有感觉异常，肌力减退、麻木、反射减退、继则发生疼痛，严重者有肌肉萎缩及共济失调，中枢神经系统受侵害的症状为眩晕、头痛、不安、欣快感、失眠、球后视神经炎、红绿色觉障碍、大脑功能失常及抽搐。还可发生暂时性的易激动、喜怒无常、焦虑、欣快、抑郁、概念与现实分离，酒精中毒病人较为常见。
消化系统
除了厌食、恶心及轻度上腹痛外，未见严重反应。加用维生素B6后，口腔粘膜反应是罕见的。有时病人由于卧床而发生便秘。该品引起的肝脏不良反应并非少见，且与年龄、剂量、乙酰化类型、合并用药等因素有关。长期服药者可发生脂肪肝。
泌尿系统
可致有结节性脉管炎而侵及肾脏，也可出现肾小球肾炎。肾功能不全的病人需要很好控制剂量及检查肾功能。
造血系统
有少数报告由于缺乏5-磷酸维生素B6而发生铁利用障碍性（Sidero-acrestic)贫血。多年来中国曾报告过个别病例。也有个别出现抗核抗体反应阳性的报告。
内分泌、代谢
糖尿病人应用该品治疗，特别同时应用肾上腺皮质激素时，应密切观察与控制。否则糖尿病加重。偶有报告由于该品使促性腺激素的形成增多，而致有早熟，类似柯兴综合征，并伴有食欲增进、超重及紫纹。也有在该品治疗几个月后，男性发生女型乳房、女性发生月经紊乱及无月经。
过敏反应
皮疹(2%)、发热（1～2%)、黄疸(0.6%)等均有发生。异烟肼可引起风湿性综合征，表现为关节疼痛及强直，常始自近侧指关节，以后侵及掌指关节、腕、肘及其他大关节以及脊柱。异烟肼所引起的红斑狼疮样综合征的严重症状是关节炎、风湿痛或伴有发热、胸膜炎及白细胞减少，而需停药。
相互作用
1．服用异烟肼时每日饮酒，易引起该品诱发的肝脏毒性反应，并加速该品的代谢。因此须调整该品的剂量，并密切观察肝毒性征象。应劝告患者服药期间避免酒精饮料。
2．与肾上腺皮质激素（尤其泼尼松龙）合用时，可增加该品在肝内的代谢及排泄，导致该品血药浓度减低而影响疗效，在快乙酰化者更为显著，应适当调整剂量。
3．抗凝血药(如香豆素或茚满双酮衍生物)与该品合用时，由于抑制了抗凝药的酶代谢，使抗凝作用增强。
4．异烟肼为维生素B6的拮抗剂，可增加维生素B6经肾排出量，易致周围神经炎的发生。同时服用维生素B6者，需酌情增加用量。
5．该品不宜与其他神经毒药物合用，以免增加神经毒性。
6．与环丝氨酸合用时可增加中枢神经系统的不良反应（如头昏或嗜睡），需调整剂量，并密切观察中枢神经系统毒性征象，尤其对于从事需要灵敏度较高工作的患者。
7．与乙硫异烟胺、吡嗪酰胺、利福平等其他有肝毒性的抗结核药合用时，可增加该品的肝毒性，尤其是已有肝功能损害者或为异烟肼快乙酰化者，因此应尽量避免合用或在疗程的头3个月密切随访有无肝毒性征象出现。
8．该品可抑制卡马西平的代谢，使其血药浓度增高，引起毒性反应；卡马西平则可诱导异烟肼的微粒体代谢，形成具有肝毒性的中间代谢物增加。
9．与对乙酰氨基酚合用时，由于异烟肼可诱导肝细胞色素P-，使前者形成毒性代谢物的量增加，可增加肝毒性及肾毒性。
10．与阿芬太尼合用时，由于异烟肼为肝药酶抑制剂，可延长阿芬太尼的作用；与双硫仑合用可增强其中枢神经系统作用，产生眩晕、动作不协调、易激惹、失眠等；与安氟醚合用可增加具有肾毒性的无机氟代谢物的形成。
11．该品不宜与酮康唑或咪康唑合用，因可使后两者的血药浓度降低。
12．与苯妥因钠或氨茶碱合用时可抑制二者在肝脏中的代谢，而导致苯妥因钠或氨茶碱血药浓度增高，故该品与两者先后应用或合用时，苯妥因钠或氨茶碱的剂量应适当调整。
13．不可与麻黄碱、颠茄同时服用，以免发生或增加不良反应。
过量处理
药物过量的表现：除上述不良反应外，主要表现为抽搐、神志不清、昏迷等，处理不及时还可发生急性肝坏死。
药物过量的处理方法：
（1)停药。
（2)保持呼吸道通畅。
（3)采用短效巴比妥制剂和维生素B6静脉内给药。维生素B6剂量为每1mg异烟肼用1mg维生素B6，如服用异烟肼的剂量不明，可给予维生素B65g，每30分钟一次，直至抽搐停止，患者恢复清醒。继以洗胃，洗胃应在服用该品后的2～3小时内进行。
（4)立即抽血测定血气、电解质、尿素氮、血糖等。
（5)立即静脉给予碳酸氢钠，纠正代谢性酸中毒，需要时重复给予。
（6)采用渗透性利尿药，并在临床症状已改善后继续应用，促进异烟肼排泄，预防中毒症状复发。
（7)严重中毒患者应及早配血，做好血液透析的准备，不能进行血液透析时，可进行腹膜透析，同时合用利尿剂。
（8)采取有效措施，防止出现缺氧、低血压及吸入性肺炎。
杨小铭赞赏
转载请注明：http://www.niaolgr.com/sjzl/2249.html
