视神经脊髓炎谱系疾病复发和残疾的预测

抗水通道蛋白4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病：复发和残疾的预测

汪亮1，杜磊2，李琴英3，李放3,4，王蓓5，招远祺6，孟强7，李文玉8，潘巨元9，夏君慧9，吴世陶10，杨洁11，李恒12，马建华2，张包静子1，黄文娟1，常雪纯1，谭红梅1，余建13，周磊1，吕传真1，王敏13，董强1，卢家红1，赵重波1，全超1*，代表泛长三角脱髓鞘疾病协作组

1医院神经内科,国家神经疾病医学中心

2新疆医院神经内科

3医院康复科

4医院康复科

5医院神经内科

6广州中医院神经内科

7医院神经内科

8浙江大学医院神经内科

9温州医院神经内科

10医院神经内科

11医院神经内科

12山东第一医科大医院

13复旦大医院眼科

摘要

目的：

识别抗水通道蛋白4抗体(AQP4-ab)阳性视神经脊髓炎谱系病(NMOSD)患者疾病复发的危险因素，对于个体化治疗策略至关重要。本研究旨在鉴定AQP4-ab阳性NMOSD患者复发的危险因素，设计复发预测模型，并在多中心队列中进行验证。

方法：

年1月至年12月，医院登记的例NMOSD患者中，纳入名AQP4-ab阳性NMOSD患者的次治疗片段。使用单因素和多因素分析探索在随访期间复发、视盲或残疾的危险因素，设计复发预测模型预测近1年和2年无复发概率，并在外部多中心队列的92名患者的次治疗片段中进行验证。

结果：

血清AQP4-ab滴度较低(1:)、基线扩展的残疾状态量表(EDSS)评分较高(≥2.5)和首次发作时使用激素冲击与总体的年化复发率较低有关。起病年龄较大(48岁)、首发为视神经炎、基线EDSS评分较高(≥2.5)显著增加视盲的风险；而首发时使用激素冲击和维持治疗降低视盲的风险。首发为脊髓炎显著增加残疾(EDSS≥6.0)、严重残疾/死亡(EDSS≥8.0)的风险，而维持治疗则降低该风险。Anderson-Gill模型显示：女性、血清AQP4-ab滴度较高(≥1:)、既往相同治疗下有发作、治疗起始时EDSS评分较低(2.5)、未使用维持治疗或口服激素时间小于6个月是特定治疗下复发的危险因素。纳入上述因素的列线图显示了良好的区分度和校准度。原始队列和验证队列的一致性指数分别为0.66和0.65。

结论：

本研究总结了视神经脊髓炎谱系疾病患者复发、视盲或致残的危险因素，及早识别存在不良预后风险的患者对于做出治疗决定至关重要。

背景

视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)是由自身抗体介导的中枢神经系统炎性疾病，以反复发作的视神经炎和横贯性脊髓炎为特征，容易导致视盲和残疾。在大多数NMOSD患者血清中可发现致病性的抗水通道蛋白4(AQP4)抗体。部分AQP4抗体阴性的NMOSD患者可有抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体，并表现出与AQP4抗体阳性患者不同的特征。

NMOSD患者的残疾程度与复发次数有关，因此NMOSD治疗的主要目标是控制发作。用于NMOSD患者维持治疗的常规药物包括免疫抑制剂和单克隆抗体，如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和利妥昔单抗等。最近关于萨特利珠单抗、依库珠单抗和伊奈利珠单抗的随机对照试验也展现出良好的NMOSD治疗前景。

本研究的目的是调查NMOSD在中国的治疗现状，比较不同维持治疗的疗效，鉴定预测复发、视盲或残疾的危险因素，并设计复发预测模型预测近1年和2年无复发的概率。

方法

我们回顾了年1月至年12医院登记的名NMOSD患者的医疗记录，医院的原始队列。纳入标准为：(1)符合年NMOSD诊断标准；(2)经转染细胞法检测血清AQP4抗体阳性；(3)随访至少2年，有至少持续3个月的治疗片段，并有明确的治疗开始和停止的日期。

收集符合条件的患者的人口学和临床数据，包括：发病年龄、性别、血清AQP4抗体滴度、首次发作类型(视神经炎、横贯性脊髓炎、脑干/脑或混合部位发作)、后续发作情况(发作部位、发作时间、治疗和结局)、EDSS评分、视力、维持治疗种类(剂量、开始和停止时间)以及伴随的自身抗体。

为探索维持治疗期间复发的危险因素，治疗片段的持续时间定义为从维持治疗开始直到出现复发。未接受治疗的患者也被纳入原始队列。92例AQP4抗体阳性患者构成外部验证队列，分别来自医院(n=26)、新疆医院(n=18)、广州中医院(n=17)、医院(n=9)、浙江医院(n=9)、温州医院(n=5)、医院(n=3)、医院(n=3)医院(n=2)。

医院和其他9个研究中心的患者都接受了转染细胞法检测血清AQP4抗体和MOG抗体。AQP4抗体滴度≥1:定义为高滴度，所有AQP4抗体阳性患者均未发现MOG抗体。

随访期间NMOSD患者的维持治疗片段分为复发（失败）和无复发（成功）两类。从最后一次给药开始，药物的疗效持续时间如下：利妥昔单抗天，米托蒽醌90天，硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司、环磷酰胺、环孢素、激素冲击、丙种球蛋白、血浆置换均为30天，甲氨蝶呤和口服激素7天。如果某一种药物的治疗片段总数量少于15次，治疗片段持续时间少于3个月，没有确切的开始和停止时间，或包含重叠治疗，则该治疗片段被排除在分析外。如果没有复发，维持治疗的持续时间就相应延长。如果治疗片段之间的间隔时间少于疗效持续时间，则将这些治疗段视为同一治疗段。

结果

1.队列情况：

图1显示了患者纳入和排除的流程图，医院名患者次治疗片段，作为原始队列，外部多中心的92名患者次治疗片段为验证队列。两个队列的基线人口学和临床特征具有可比性（表1）。

2.年化复发率相关危险因素：

计算了每种发作类型(视神经炎、横贯性脊髓炎或脑干/大脑发作)的年化复发率和所有发作的年化复发率。如表2所示：同AQP4抗体滴度较低的患者相比，AQP4抗体滴度较高（1:）的患者横贯性脊髓炎(p=0.)和所有发作(p=0.)的年化复发率更高；以视神经炎起病的患者视神经炎的年化复发率较高(p0.)，而以横贯性脊髓炎起病的患者脑干/大脑发作的年化复发率较低(p0.)；基线EDSS评分(≥2.5)较高的患者横贯性脊髓炎(p=0.)和所有发作(p=0.)的年化复发率更低；与未接受激素治疗的患者相比，在急性发作时接受激素冲击的患者视神经炎的年化复发率减少了9%(p0.)，所有发作的年化复发率也减少了9%(p=0.)。维持治疗和所有发作的年华复发率之间存在负相关，尽管不具有统计学意义(p=0.18)。

3.预测出现首次复发、视盲、残疾和严重残疾的危险因素：

我们探讨了在随访期间出现首次复发、视盲、残疾（EDSS评分≥6.0）和严重残疾（EDSS评分≥8.0）/死亡的危险因素。和起病年龄较晚的患者相比，起病年龄较早(≤35岁)的患者视盲的风险较低(p=0.)；起病类型为视神经炎的患者视盲的风险显著增加(p=0.)；起病表现为横贯性脊髓炎的患者残疾(p=0.)和严重残疾(p=0.)的风险显著增加；基线EDSS评分较高(≥2.5)的患者视盲的风险更高(p0.)；首次发作使用激素冲击和维持治疗能够显著降低首次复发(p=0.)和视盲(p=0.)的风险；另外，仅维持治疗显著降低残疾(p0.)和重度残疾(p=0.)的风险（表3）。

4.多次复发的危险因素和预测模型建立：

多次复发被定义为首次发作后的所有发作，我们探讨了患者在特定维持治疗下反复出现复发的危险因素，共纳入名患者和次治疗段。分析表明，女性、血清AQP4-ab滴度较高(≥1:)、既往相同治疗下有过发作、治疗起始时EDSS评分较低(2.5)、未使用维持治疗或口服激素时间小于6个月是预测特定治疗下反复复发的危险因素(表4)。相对于未使用维持治疗或口服激素时间小于6个月，利妥昔单抗控制复发的效果在所有维持治疗中最好(风险比=0.20，p0.)，而环磷酰胺的效果最差(风险比=0.86，p=0.71)（森林图和表4）。

图2A为该模型的列线图，用于预测近1年和2年无复发率。校准曲线表明，在原始队列中，预测近1年和2年无复发率与实际的校准度较好(图3A和3B)。列线图的一致性指数为0.66(95%可信区间:0.64-0.69)，经Bootstrap法验证为0.68。图2B为该模型的DCA曲线，表明当阈值概率超过0.15时，该模型对后续复发的预测更佳，优于全治疗或无治疗策略。

5.复发预测模型的外部验证：

将该模型在多中心队列中进行验证，预测近1年和2年无复发率与实际的校准度同样较好(图3C和3D)。列线图的一致性指数为0.65(95%可信区间:0.60-0.70)，经Bootstrap法验证为0.70。

结语

识别抗水通道蛋白4抗体(AQP4-ab)阳性视神经脊髓炎谱系病(NMOSD)患者疾病复发的危险因素，对于个体化治疗策略至关重要。本研究旨在鉴定AQP4-ab阳性NMOSD患者复发的危险因素，设计复发预测模型，并在多中心队列中进行验证。年1月至年12月，医院登记的例NMOSD患者中，纳入名AQP4-ab阳性NMOSD患者的次治疗片段。使用单因素和多因素分析探索在随访期间复发、视盲或残疾的危险因素，设计复发预测模型预测近1年和2年无复发概率，并在外部多中心队列的92名患者的次治疗片段段中进行验证。结果发现，血清AQP4-ab滴度较低(1:)、基线扩展的残疾状态量表(EDSS)评分较高(≥2.5)和首次发作时使用激素冲击与总体的年化复发率较低有关。起病年龄较大(48岁)、首发为视神经炎、基线EDSS评分较高(≥2.5)显著增加视盲的风险；而首发时使用激素冲击和维持治疗降低视盲的风险。首发为脊髓炎显著增加残疾(EDSS≥6.0)、严重残疾/死亡(EDSS≥8.0)的风险，而维持治疗则降低该风险。Anderson-Gill模型显示：女性、血清AQP4-ab滴度较高(≥1:)、既往相同治疗下有发作、治疗起始时EDSS评分较低(2.5)、未使用维持治疗或口服激素时间小于6个月是特定治疗下复发的危险因素。