白癜风患者 http://pf.39.net/bdfyy/index.html预处理多发性骨髓瘤
大剂量治疗(HDT)后进行自体干细胞移植(ASCT)仍然是适合接受该手术的新诊断多发性骨髓瘤(MM)患者的金标准，而大剂量美法仑（HDM，mg/m2)是移植前最常用的预处理方案。
HDM的替代方案已经得以探索，然而问题在于，尽管更强烈的预处理方案可能带来更高的CR率，但与HDM联合经常会诱发额外的血液学和非血液学毒性，基本都无法进一步改善生存期。
硼替佐米作为经典的蛋白酶体抑制剂，与美法仑在体外和体内具有协同凋亡作用，硼替佐米联合HDM(Bor-HDM)是改善预处理方案疗效的一种有吸引力的方案。预期这种相关性是安全的，无重叠毒性。
IFM曾在一项2期研究中报道Bor-HDM预处理方案，发现其耐受性良好，无给药相关死亡或毒性增加，且加入硼替佐米不影响植入；疗效方面，70%的患者达到≥VGPR，至少32%的患者在单次移植后达到CR。
上述数据支持本项MurielleRoussel教授牵头的前瞻性、随机3期研究继续探索，本研究基于当前三联诱导和巩固治疗的移植计划，对比了移植后60天、巩固治疗前的≥CR率，并评估了Bor-HDM预处理方案是否优于HDM单药。文章近日发表于《BLOOD》。
研究设计
本研究为多中心、随机、开放标签3期研究，目的是在新诊断MM患者中，对比移植前预处理方案硼替佐米联合HDM(Bor-HDM)和HDM的疗效和安全性。
患者
纳入年龄66岁的症状性新诊断MM患者，符合移植条件且在诱导治疗后疾病无进展。关键非入选标准包括：移植时肌酐清除率≤40mL/min；血清总胆红素水平≥1.5ULN和血清天冬氨酸/丙氨酸转氨酶水平≥3.5ULN；左心室射血分数≤40%和肺弥散量≤50%预测值；≥3级周围神经病变(PNY)或2级伴疼痛；显著的合并症（HIV感染、活动性乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染、具有临床意义的心脏疾病、未控制的高血压或糖尿病）；任何其他恶性疾病史。
治疗
在A组中，硼替佐米1mg/m2，D-6、-3、+1和+4静脉给药，D-2在30min内静脉给予mg/m2HDM。B组为D-2天的HDM单药治疗。在D0输注外周血干细胞（最低≥2xCD34+细胞/kg）。Bor-HDM治疗方案如图1所示。
含硼替佐米诱导治疗方案的选择由研究者自行决定，包括VTd、CyBorD和RVd等。非疾病进展患者在移植后D60接受两个28天/周期的VTd巩固治疗。本研究未计划进行维持治疗。
在ASCT后D60、完成2个周期巩固治疗时和每3个月一次对所有患者进行评价，直至疾病进展或试验结束。
疗效评估
主要终点是研究者评估的缓解，在ASCT后第60天达到sCR或CR；不可评估的患者视为未达到CR。次要终点是联合方案的安全性、每个时间点的缓解、随机化后的最佳缓解和总缓解率、PFS和OS。
在达到CR或VGPR的患者中，通过多参数流式细胞术(MFC)在至少2X10-5的灵敏度进行骨髓样本MRD评估；未达到≥VGPR的患者被为MRD阳性。
研究结果
患者
共例合适患者在47家IFM移植中心随机接受治疗，随机分配接受Bor-HDM（A组，n=）或HDM单药（B组，n=）作为移植前的预处理方案。患者的人口统计学和基线特征总结见表1。例(98.3%)患者进行了FISH分析，包括17例患者(6.5%)存在17p缺失、31例(11.7%)存在t(4；14)易位。
所有患者均接受了含硼替佐米诱导治疗，绝大多数(n=[(87.3%)])为VTd，其他治疗方案包括：，34例(11.3%)患者CyBorD、2例(0.7%)患者RVd、2例(0.7%)患者Vd。两组之间的诱导治疗方案和缓解非常平衡。
研究暴露
Bor-HDM组，例患者中的例(98%)接受了计划的预处理方案，随后移植；HDM组为98.5%。图2为患者分布。
缓解
移植后第60天两组的sCR/CR率（主要终点）无差异：Bor-HDM组为22.1%，HDM组为20.5%(HR=1.06，P=0.)。对于所有预先规定的基线协变量，各分层的这些结果均一致（图3）。
在≥VGPR患者中，移植后D60MRD阴性率无差异(MFC，10-5)：分别为41.3%和39.4%（P=0.)。巩固治疗完成时，Bor-HDM组30.4%的患者达到≥CR缓解，而HDM组为31.9%（P=0.)。
表2为不同时间点的缓解率及其改善情况。最佳缓解无差异：Bor-HDM组和HDM组≥VGPR率为84.4%和82.9%(P=0.75），≥CR率则为44.8%和42.5%(P=0.）。A组39.5%的患者在任何时间点达到MRD阴性，而B组为38.4%（P=0.）
生存结局
A组中位随访34.3个月，B组为35.8个月。Bor-HDM组中位PFS为34.0个月，HDM组中位PFS为29.6个月（校正HR=0.82，P=0.）（图4）。两组的3年OS率估计值均为89.5%（校正HR=1.28，P=0.)。
植入和治疗毒性
采集的CD34细胞数量分别为9.19x个细胞/kg和9.14x个细胞/kg；移植的CD34+细胞/kg中位数分别为3.45x和3.38x。无植入失败或延迟，且两组之间无差异。中性粒细胞（中性粒细胞绝对计数≥0.5x/L）和血小板（20x/L，未输血）均为中位12.0天恢复；至血小板恢复至≥50x/L的中位时间分别为16.0和15.0天。
未发生与预处理方案相关的死亡。数据总结见表3。
关于毒性，47例患者（Bor-HDM组18.7%和HDM组13.1%）发生69次SAE，包括：1例肺栓塞、3例深静脉血栓形成、2例心力衰竭和2例心包炎；1例急性呼吸窘迫综合征、4例肺炎、1例急性肺水肿，1例隐源性机化性肺炎、3例肝胆系统疾病、2例红斑；1例可逆性后部脑病综合征、1例视神经炎和3例PNY、8例胃肠道疾病、17例感染和2例继发性恶性肿瘤（1例致死性AML和1例基底细胞癌）。
几乎所有患者均发生治疗后出现的AE(TEAE)（A组96%vsB组93.8%），其中与预处理方案相关的TEAE无差异(93.3%vs89.7%)；两组中3/4级TEAE的比例相似(54%vs58.6%)。
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