▎药明康德/报道
今日，Alexion宣布了其Soliris(eculizumab)，用于治疗自体抗水通道蛋白-4（AQP4）抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的3期试验积极顶线结果。
NMOSD是一种极具破坏性的，补体介导的罕见中枢神经系统（CNS）疾病。患者经历不可预测的复发和恶化病程，而且每次复发都会增加残疾程度，并可能导致过早死亡。视神经炎可引起眼痛和失明，而横贯性脊髓炎可导致严重的虚弱，活动功能受损，感觉和运动障碍，肠和膀胱功能丧失，瘫痪和呼吸衰竭。大部分患者会出现永久性严重残疾，包括失明和瘫痪，或在疾病发作六年内死亡。有永久性运动障碍，轮椅依赖，永久性视力残疾的NMOSD患者比例分别为34%，23%和18%，其死亡率为9%。NMOSD主要影响女性，其中约有四分之三患者为自体抗AQP4抗体阳性。AQP4是一种存在于大脑和脊髓某些细胞中的蛋白，对神经细胞的存活至关重要。自体抗AQP4抗体与其抗原的结合能激活补体级联反应，破坏CNS（主要在脊髓和视神经）中的重要细胞，造成脱髓鞘和神经元细胞的死亡，最终导致失明、麻痹、甚至死亡。目前尚无针对NMOSD的批准疗法。
人源化的抗补体C5单克隆抗体Soliris，是一个“first-in-class”补体抑制剂，能通过抑制终端补体来抑制免疫系统的失控性激活。Soliris能阻止补体C5裂解成C5b和C5a。其中C5b可形成膜攻击复合物C5b-9杀伤星形胶质细胞；而C5a作为一种重要的趋化因子，可趋化巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等进入炎症局部，减少C5a的生成可以减轻病灶区域的免疫炎性损伤。因此抑制补体激活，可减轻自体抗AQP4抗体阳性的NMOSD患者的CNS损害，也是研发NMOSD治疗药物的重要策略。此前，Soliris作为孤儿药物已经获批，治疗阵发性夜间血红蛋白尿（PNH），非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS），和抗AchR抗体阳性gMG等罕见病。
▲Soliris的作用机理（图片来源：Soliris官方网站）
PREVENT（PreventionofRelapsesandEvaluationofEculizumabinNMOSDTreatment）试验是一项多国、双盲、平行对照的3期临床研究，旨在评估与安慰剂相比，Soliris用于治疗自体抗AQP4抗体阳性的NMOSD的有效性和安全性。试验共选取了在过去12个月内有至少两次复发史，或是24个月内有三次复发史，并在筛查前的12个月内至少复发一次的名成人患者，以2：1的比例随机分配到Soliris组或安慰剂组。
试验的主要终点是首次复发时间，该时间由一个独立的委员会判定，该委员会由三名对治疗不知情的神经病学/神经眼科专家组成。该判定是基于判定复发章程中描述的客观和一致的临床标准做出。次要终点包括判定的年度复发率，对残疾程度和生活质量评估，以及安全性和耐受性等其它终点。预先指定的敏感性分析包括复发时间和次要终点的各种类型的统计分析。
该研究达到了主要终点，证明与安慰剂相比，Soliris治疗使NMOSD复发的风险降低了94.2%（p0.）。在48周时，接受Soliris治疗的患者中有97.9%没有复发，而接受安慰剂治疗的患者中该比例为63.2%。在关键的次要终点上，与安慰剂相比，Soliris治疗将判定的年度复发率减少了95.5%（p0.）。Soliris总体而言具有良好的耐受性，其安全性与先前的临床研究和其在三种已经被批准的适应症中的表现一致。
Alexion公司执行副总裁兼RD负责人JohnOrloff博士说：“PREVENT的结果远远超出了我们的预期。NMOSD复发风险如此令人惊叹的降低，证明了Soliris抑制补体的独特能力，并展示了一种NMOSD的新疗法。鉴于NMOSD目前尚无获批疗法，Alexion正在迅速行动，与监管机构讨论这些结果，并将在美国，欧盟和日本提交申请。”
约翰霍普金斯大学副教授MichaelLevy博士说：“治疗NMOSD的主要目标是预防复发，因为每次复发都会进一步加重残疾，这正是NMOSD具有如此破坏性的原因。几十年来，我们一直期待着找到能通过直击其重要的病理基础以预防复发和后续残疾积累的疗法。在这项突破性的随机对照实验中，Soliris展示出的对NMOSD的实质性疗效，可能会成为被复发的恐惧所笼罩的患者及其家属的一个转折点。”
参考资料：
[1].AlexionAnnouncesSuccessfulPhase3PREVENTStudyofSoliris?(Eculizumab)inPatientswithNeuromyelitisOpticaSpectrumDisorder(NMOSD).RetrievedSeptember24,,from
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