甘道夫，你知道ring的力量吗?不对，小编走错片场了……重新来一遍同学，你知道ring的力量吗？啊嘞，你在说啥ring……咳咳，是时候一本正经地说话了——今天我们要给大家科普一个遗传性疾病，Leber遗传性视神经病。它，就是随着邪恶的ring而来的。说了半天，你们说的ring到底是什么？我们说的ring就是咱线粒体里内的环状DNA分子~mtDNA(mitochondriaDNA)mtDNA由16,对碱基对组成，构成人体细胞内DNA总量的1%~2%。该基因组编码了13个与氧化磷酸化紧密相关的多肽，以及与线粒体蛋白合成相关的2个rRNA和22个tRNA。虽然绝大部分的线粒体蛋白质是由细胞核基因组编码，在细胞质中合成后运送到线粒体内的，但也正因如此，有害的mtDNA突变通过减少ATP的生成，也能影响到整个细胞，从而产生一系列的疾病。mtDNA来源于卵细胞，也就是说我们体内的所有mtDNA都是自己麻麻给的。也正因为如此，凡是mtDNA突变造成的疾病都有母系遗传的特点,当然也包括我们今天要介绍的LHON啦。其实mtDNA突变与很多的临床疾病有关，比如部分肌病、听觉丧失、糖尿病、阿尔兹海默症、帕金森症都有可能是由mtDNA突变引发的。那么线粒体基因突变率高吗？因为线粒体内没有组蛋白，而且DNA自我修复系统的活性很低，并且持续暴露在来自线粒体内膜电子传递链产生的自由基环境中，mtDNA的突变是很常见的。一个细胞包含了许多线粒体，每个线粒体又包含10~个DNA分子，任何一个DNA位点突变都会使之成为异质性突变(heteroplasmy)——既包含正常DNA也包含突变DNA。但很多突变是起始于卵子发生时期的，所以个体往往是同质性的(homoplasmy)，即所有mtDNA都发生突变。这种类型的个体往往会有更为严重的症状。介绍完mtDNA的大致情况后，我们终于可以进入正题了。LHON临床简介该病是由mtDNA三个主要原发突变基因造成的，除此之外，还有其他次级突变会与原发突变产生协同作用，增加携带原发突变基因个体的发病几率；未被完全证实的X染色体上相关基因以及环境因素也会增加发病的可能性。以下是与LHON相关的部分mtDNA示意图（如果不觉得眼熟的抓紧回去复习生化！）现在大家对LHON应该有了一个简单的概念了~接下来我们就具体地讲讲LHON吧！1临床表现LHON全称为Leber’sHereditaryOpticNeuropathy，中文译名为Leber遗传性视神经病，是德国眼科专家TheodoreLeber在年最早发现的。LHON在任意年龄可发病。集中发病与年龄在15-25岁之间男性，在女性中常见发病年龄范围更大一些。由于一些尚不清楚的原因，LHON在男性中的发病率约为女性的五倍。目前，在世界范围内，约有位LHON患者，但有更多的人是致病基因的携带者。LHON患者首先会遭遇到一只眼或两只眼同时的突然视觉模糊，这一过程不伴随有痛感。如果是一只眼出现症状的话，另一只眼可能于数周或数月后出现相同症状。由于这一症状出现地十分突然，它又被称为acutephase(急性期)。随着病情发展，患者的视觉灵敏度（就是分辨率的倒数）以及分辨颜色的能力下降。LHON患者受影响的主要是centralvision，将无法进行如分辨人脸、阅读、驾驶等需要分辨细节的活动。患者的peripheralvision通常保持完整，所以可以独立行走。出于某些未知的原因，某些患者的症状会减轻。除了视觉受影响外，LHON患者也会出现其他症状，被称作LHONplus。这包括运动障碍，震颤和控制心跳的电信号的异常（心脏传导缺陷）。此外，LHON还会导致类似于多发性硬化的症状，表现为肌肉无力、协调性差以及麻木。说了这么多，甜甜圈视觉到底是什么样的？如果你还是想象不出来的话，可以参看下面的示例图。中央视野模糊或缺失LHON患者由于一系列原因，会损失掉中央部分的视觉，也就是两边的鼻侧半视野都会出现缺损。下面是正常人眼中的图像：而LHON患者眼中的图像则可能是这样的：或者是这样的：2诊断与治疗由于LHON十分罕见，因此发病初期往往被诊断为视神经炎，并处以3-5天的激素治疗。诊断通常基于检眼镜，视神经乳头水肿、血管异常弯曲、视神经乳头周围毛细血管扩张、微血管病和视野中央失明都是LHON的征兆。此外还可通过光学相干断层扫描确诊视神经纤维层的水肿。当激素治疗后未见好转且另一只眼睛开始出现症状，则开始考虑其他致盲因素：MRI或者CT可以用于排除脑部肿瘤；腰椎穿刺可用于排除中枢神经系统炎症；此外还应当排除多发性硬化以及其他视神经病变如Wolfram综合征、常染色体显性遗传性视神经萎缩等。另外，基因检测或遗传谱系对于LHON的确诊也是关键的。据统计，30-50%男性携带者和80-90%女性携带者不发病。母系遗传由于LHON是母系遗传，女性携带者会把致病基因传给所有后代，但男性携带者不会将致病基因传给任何后代。致病基因可在基因检测中被检测到，但这不意味着会发病。目前没有通过批准的临床治疗手段，一切处理都仅以缓解症状与恢复功能为主。有些病人自己企图通过食用抗氧化食品治疗，然而早期研究发现抗氧化剂并无治疗作用，相关研究也已停止。最有益的主要是健康的生活习惯：戒烟戒酒，吃新鲜而非加工过的食物，经常锻炼。同时，避免使用一些干扰线粒体氧化磷酸化的抗生素也很重要。目前有一些药物在恢复视力方面得到了正面结果，但尚处于临床试验阶段：Idebenone，辅酶Q10，EPI-，Bendavia等。此外一些醌类化合物也处于试验阶段。发病年龄和致病基因是决定病情的因素。年轻病人通常预后效果更好，MT-ND6突变的病人恢复率最大。有些病人，尤其是突变者在发病后1-2年出现了自发性的部分恢复。完全失明非常罕见。虽然视野通常无法完全恢复，但视觉敏锐度可以达到很高的恢复程度。3分子、遗传机理LHON从被发现以来就有科学家们一直对它进行研究，因为其表现出来的母系遗传特点，我们很自然地把它和线粒体遗传联系起来。从文献中我们了解到，LHON主要与以下三个原发突变有关：ND4GA、ND1GA、ND6TA。mtDNA基因突变与地域有关对于不同地区的人种，突变的线粒体基因并不完全相同，调查显示中国LHON患者主要是由于ND6TA的突变引起的。上图红字表示在一篇综述（见参考文献）中提到的这三个基因突变的比率，其它基因突变导致LHON症状只占不到5%。ND4GA:此突变引起高度保守的ND4编码的蛋白质中第位处的精氨酸变为组氨酸。在约50%的白种人和90%的日本人LHON家庭中，发病都与该位点突变直接相关。该突变引起了82%的男性外显率，并且只有约4%的自主治愈率。ND1GA：使中度保守的ND1编码的多肽第52位丙氨酸变为苏氨酸。15%的白种人LHON与该原发突变相关，并且通常是同质性。69%携带该突变基因的男性出现病状，约22%的患者可以自我治愈。ND6TC：使低度保守的ND6编码蛋白第64位甲硫氨酸被缬氨酸替代，在白人患者中占15%，它也通常是同质性，只在少数的家庭里被发现为异质性。男性外显率为82%，可见治愈率为37%。另外LHON的三个特点（不完全外显，患病率存在性别差异，多于青壮年患病）也有其相应的分子机制。mtDNA的异质性和继发突变可能是影响LHON不完全外显的重要原因。如m.TC，是东亚人群mtDNA单倍型类群M7b1’2的界定位点，是在人群中普遍存在的变异（区别变异和突变），在普通人中并不会导致患病，但当原发突变如m.GA存在时，疾病外显得概率大大增加。另外还有m.TC是位于mt-tRNAPhe基因的常见变异，可能通过改变MT-TF基因的二级或高级结构,继而增加原发突变m.GA的患者发病外显率。继发突变继发突变，是指此基因的突变并不会直接导致患病，但在原发突变存在的情况下，继发突变的存在会大大增加原发突变的外显率。核质互作可能是导致患病率存在性别差异的原因。其中X染色体在男女细胞中的数目差异可能是导致LHON在男女之间发病率出现差异的原因。有观点认为LHON需要mtDNA的突变和X染色体的易感基因同时存在才可发病，因为男性的一条X染色体存在易感基因就可发病，而女性需要两条X染色体都存在易感基因才可发病。这也就解释了为什么男性发病率远远高于女性。但目前为止，还未找到有关的X基因。核质互作细胞核基因与细胞质基因互相影响决定遗传、生理代谢及性状表现的现象。一般情况下,细胞核储存的遗传信息决定着生理代谢的模式和个体发育的方向,细胞质对核基因的表达起调节作用。当某些性状决定于细胞质基因时,核基因也会起调节作用。还有其他研究表明，一些常染色体的基因也会影响发病率，如OPA1基因，它的主要功能参与调节线粒体内膜和嵴的融合及分裂过程，此基因的突变会破坏线粒体的机构，导致常染色体显性遗传性视神经萎缩。增大LHON的发病率。环境因素被用来解释LHON的高发年龄是青壮年时期。有研究调查过吸烟，酗酒等不良习惯与LHON发病率之间的联系，虽然不同的调查之间存在矛盾，但是也指出这些不良习惯会导致LHON发病率的提高。另外这些因素也可以用来解释性别差异。4致病机理已知三个原发突变都会导致线粒体内膜上电子传递链复合体Ⅰ的亚基的某个氨基酸的替换。也有的突变会导致转录的延迟终支，导致翻译出的蛋白质多出几个氨基酸并导致功能受到影响（表一）。其最终结果都会导致复合体Ⅰ的功能降低，进而降低氧化磷酸化的速率，影响细胞的能量供应（表二）。（点击查看大图，或见参考文献）此外，由于复合体Ⅰ的功能降低，导致电子传递受到影响，电子无法经过完整的电子传递链便与氧分子结合，进而产生自由基。由于神经细胞尤其是神经节细胞对能量的依赖性和自由基的敏感性，导致其最先出现损伤甚至凋亡，由此导致LHON的一系列症状。自由基自由基是对细胞危害很大的物质，其十分活跃，会与细胞内的核酸，蛋白等重要物质发生反应并破坏其结构。LHON的产生可以总结如下：5参考文献与网站1.MolecularpathogeneticmechanismofLeber’shereditaryopticneuropathy(table1table2)2.Leberhereditaryopticneuropathy(statistics)3.
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