当前位置： 视神经炎 > 视神经萎缩治疗 > 鼠神经生长因子从诺贝尔奖到国内神药未
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一、一些隐藏的关联
电影桥段
中国香港有一部电影，叫“三更2之饺子”。由陈可辛监制，杨千嬅、梁家辉等主演。乍看这片名，可能会联想到是不是“深夜食堂”之类的美食片。这样想就大错特错了，因为这是一部恐怖片，讲述了过气女星艾菁菁为留住富豪丈夫的心，找到神秘女人媚姨并尝她亲手做的婴儿饺子的诡异故事。
民间偏方
小时候，记得有一次一个邻居在农田打农药时，不小心将农药喷向自己的眼睛，疼痛难忍，视力模糊。去卫生院治疗效果甚微。这时，他叫他的儿子去刚生完小孩的一个妇女那要了点母乳，回来后滴到自己的眼睛里，一个星期后，眼睛竟然好了。当时觉得这根本就是心理作用。母乳里不就是蛋白质，买瓶牛奶滴应该也行。或者就是时间长了自然痊愈。
动物的本能
小时候家里狗生崽，那时清楚地记得，一共生了六只小狗，每个小狗崽都会有一个胎盘，而狗妈妈居然把所有的胎盘吃了下去。而对小狗丝毫没有任何伤害。这种动物的本能为什么存在？胎盘里应该不只是普通的养分，更有可能含其他成分，促使动物的本能激发，来延续生命和为自己提供营养。
介绍这三个记忆中的事情，是因为本人觉得这些可能都与生长因子有关。（耐心的朋友不要急，下文自然有解释原因）
二、生长因子的诺奖传奇
年的诺贝尔生理学或医学奖
年度诺贝尔生理学或医学奖授予在神经生物科学研究工作中做出杰出成绩的两位美国生物学家：发生生物学家RitaLevi-Montalcini和生物化学家StanleyCohen。经过近半个世纪的探索，他们在外周神经组织和脑内发现并证实了对神经细胞生长、发育和维持具有重要意义的物质：神经生长因子（nervegrowthfactor，NGF），以及另外一种生长调节蛋白：表皮生长因子（epidermalgrowthfactor，EGF）。
NGF的发现
Levi-Montalcini的早期研究工作是在她的祖国意大利进行的。第二次世界大战期间，她因为是犹太人后裔而被实验室解雇；战后，她在都灵大学谋取了一个职位，继续做她最感兴趣的工作，外周组织对神经细胞生长和维持影响的研究。当时在美国圣路易城华盛顿大学的ViktorHamburger教授正在从事这方面的研究工作。年，他要请Levi-Montalicni来到圣路易工作，在这里，Levi-Montalcini完成了她的有关NGF的全部工作。到了年，有关NGF的研究工作开始从生物测定转向生物化学的提取和纯化方面。可惜Hamburger这时退出了这项研究工作。在华盛顿大学，另一位颇有才华而又训练有素的青年生物化学家Cohen开始与Levi-Montalcini合作，成功地从小鼠肿瘤细胞中分离出一种NGF样物质。这种物质是蛋白和核酸的混合物。为了区分它们的作用，Cohen使用可以分解核酸的蛇毒处理这种物质，结果却使Cohen惊奇地发现蛇毒本身亦具有很强的NGF活性。Cohen推测蛇毒的类似物、哺乳动物的唾液腺内很可能也含有这种物质。后来，他终于从蛇毒和小鼠唾液腺中纯化出NGF，还制备出NGF的抗体，并鉴定NGF是一种蛋白质。
EGF的发现
表皮生长因子（EGF）的发现是Cohen继NGF研究工作后派生出的一个结果。年Cohen转至Vanderbilt大学医学院工作，EGF的研究工作大部分是在这里完成的。当他使用含有NGF的唾液腺提取物注射给新生小鼠以后，发现动物的眼睑睁裂提前，而且牙齿的生长亦较预期提前，而NGF纯品则没有这种作用，这一现象提示在提取物中肯定存在其它的生物活性因子。这种因子同样具有生长刺激作用，因为它可以促进眼睑皮肤细胞的生长和发育。年Cohen分离出了这种因子，并取名为EGF。70年代初期，他和他的同事又一起鉴定了EGF分子为具有53个氨基酸的蛋白质。
潜在的成药价值
NGF和EGF研究工作的重要意义不仅在于它揭示了生物生长过程的控制规律，还使人们进一步认识了细胞生长和分化过程中的紊乱可以导致肿瘤发生的机理，这一成果在肿瘤发生机理的探讨中将是不可低估的推动力。此外，EGF可能有助于烧伤病人皮肤的再生。诺贝尔奖评审委员会对这一成就进行了高度评价，认为是“为基础科学研究开辟了一个更具广泛重要性的新领域。由于这项研究，人们对许多疾病将会产生新的认识，包括发育异常、老年性痴呆中的退行性变、伤口愈合延缓及肿瘤等等。”
三、神经生长因子的上市药物
为什么是鼠神经生长因子？
首先，根据上面的发现，小鼠，蛇毒里都能提取出神经生长因子。后来发现人体胎盘里也能提取。这三个来源中，很显然，以小鼠为来源最实际可行。所以研发制备的方向都是从小鼠开始。
国内上市的鼠神经生长因子药物
中国对神经生长因子的研究是走在世界的前列，首个注射用鼠神经生长因子是未名医药的恩经复，于年1月6日被CFDA批准上市。查询药渡数据：目前为止国内已上市的该产品生产厂家只有四家：
查询这些产品具体的说明书时，发现恩经复和金路捷适应症一样，而苏肽生和丽康乐一样。（本人当看到“正己烷中毒性”的字样时，医院打一针，那些年在实验室过柱子，正己烷可没少“喝”）
其中恩经复说明书“功效”里的描述是：鼠神经营养因子NGF可用于治疗的疾病：
1）其他化学品、毒品所致的周围神经损伤
2）各种外周神经损伤：如挫伤，神经断裂及神经再植
3）颅脑损伤、脊髓损伤
4）急性脑血管病、帕金森病、脑萎缩、早老性痴呆
5）周围神经疾病
6）新生儿缺氧缺血性脑病、脑瘫
7）多发性神经炎、神经退行性变、面神经炎、视神经炎、带状疱疹
8）放疗、化疗引发的周围神经损伤。
这乍一看像不像是地方电视台广告里的神药的介绍。（现在的阿兹海默症药物研发是凄风楚雨，也许可以从这药物尝试，本人纯属臆测）但实际上它就是这么神奇。而且也是经过CFDA批准认可的处方药。并且，还有诺贝尔奖的优秀背景作支持。
从下图的销售数据看，年至年，鼠神经生长因子的整体市场销售额在不断扩大，各家的销售额也在逐年增长。而至年出现了暂停增长甚至略有退步的现象。这可能与医保改革有关。因为在年版国家医保目录中，对鼠神经生长因子的医保支付作了限制，限于创伤性视神经损伤和正己烷中毒。还有一点限制增长的原因，我估计可能与鼠神经生长因子没有被美国FDA批准有关，很多人对该药物还是持有怀疑的态度。虽然如此，该产品仍有极大的利润空间。因为鼠神经生长因子算国内特有品种，毛利润非常高，产品相对应的毛利润能达到90%以上。
数据来源：新思界产业研究中心整理以及企业年报
从上表看，国内鼠神经生长因子以苏肽生占有的市场份额最大。为进一步巩固产品市场，舒泰神药业还积极扩展苏肽生的新适应症，新增治疗“糖尿病足”和“周围神经损伤”的适应症的临床申请已获得批准，正在进行临床试验。
恩经复治疗视神经损伤项目正进行III期临床研究。其新增“糖尿病足”适应症已获批临床，公司还深度挖掘其治疗视神经损伤的新适应症，并在开发滴眼剂、水针剂的新剂型。
四、生长因子的多元化开发
护肤品的运用
含EGF的化妆品已经在广泛使用，这也就能理解，为什么前面的电影里，编剧会有那样的想法。
“诺贝尔奖认证”的护肤品EGF生长因子
不过爱美的女士看到这里不要激动，因为目前虽然有含单个或几个生长因子的局部护肤霜有在出柜台出售。但目前没有任何产品被FDA批准。
眼药水的运用
Rita在年去世前，以岁的高龄，还在美国科学院院刊（PNAS）上以共同通讯作者发表文章，继续NGF的研究，从而创造了在PNAS上发表文章年龄最大的记录。
当Rita被问及是如何在这个高龄还能够思路清晰，继续工作的？长寿的秘诀又是什么？她表示，常规秘诀是限制食物摄入量和保证充足睡眠。而她的非常规超级秘籍却是坚持每日使用NGF眼药水，用于眼睛角膜维护，甚至帮助中枢神经系统减少退化。（虽然NGF眼药水产品当时还没有临床研究，没被FDA批准，但人家就是对自己的研究结果这么自信。“我为自己代言”）
而最新的临床实验果真证实了NGF对角膜再生的益处。美国FDA于年8月22日批准了意大利生物制药公司Dompé研发的Oxervate（cenegermin）用于治疗神经营养性角膜炎（neutrotrophickeratitis）。这是FDA批准的第一个治疗这一罕见眼科疾病的新药。
Oxervate的活性成分是cenegermin，它是一种重组人神经生长因子，以眼药水的形式给神经营养性角膜炎患者使用，可促进眼部正常愈合，从而修复角膜损伤。FDA批准Oxervate是基于两项临床试验，试验涉及例中度至重度神经营养性角膜炎患者。研究结果显示，治疗8周后，Oxervate治疗组角膜完全愈合的患者数高于安慰剂组。
五、生长因子的未来还将梅开二度？
继NGF和EGF之后，生长因子已经成长为拥有上百因子的超级大家族。NapoleoneFerrara因发现了血管内皮生长因子（Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF），而获得了两个“诺奖风向标”大奖，分别为汤森路透的引文桂冠奖和拉斯克奖。
Ferrara发现了促进血管生长的血管内皮生长因子（VEGF），并以此为药物靶点，带领团队先后开发出用于治疗转移性癌症的抗体药物和用于治疗老年黄斑变性的抗体药物，后者能显著提高患者的视力，改变了老年黄斑变性近乎绝症的状况。
Ferrara研制的两种药物证实了数十年前，美国科学家Folkman提出的“通过抑制血管生长来遏制肿瘤增生”假说。年，Folkman发现，肿瘤增生过程伴随着新血管形成。于是他提出假说：如果促使新血管形成的生长因子被遏止，癌细胞会被“饿死”。然而，分离出新血管的生长因子在技术上非常困难。当时在加州大学做博士后的Ferrara在实验中发现，牛脑腺的提取物可以促进血管细胞系生长，于是他推测，是牛脑腺中的某种生长因子在起作用。年，他入职基因泰克公司后，继续从事这方面研究，于年成功分离出了这种生长因子，命名为“VEGF”，启动了将VEGF抗体应用于临床的进程。遗憾的是，Folkman于年去世，没有获得诺贝尔生理学或医学奖。
总结
NGF的发现及生理功能重要性不仅给研发者带来了诺奖声誉，同时其在多方面的临床应用潜力也给人们带来了解除疾患痛苦的希望。相信生长因子的未来将更加精彩。其相关的药物价值有待于进一步的开发。目前仿制药的政策下，这种国内特有品种也许值得其它公司效仿。“FDA说好不一定是真的好，自己觉得好才是最重要”
参考文献:
1，丁炫宙.年诺贝尔生理学或医学奖：神经生长因子和表皮生长因子的发现.国际学术动态：:(18),-.
2，诺奖32周年--神经生长因子发现及成药记（镇痛---抗癌---神奇眼药水）
3，图片来自于百度
排版：种花家的小兔子
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