中枢神经系统脱髓鞘疾病是一类免疫介导疾病，B淋巴细胞在疾病进程中发挥了重要作用，靶向B细胞的治疗策略已被证实有效，部分针对B细胞特定蛋白的免疫治疗药物已经获批用于此类疾病的治疗。近期发表于美国神经病学学会杂志NeurologyNeuroimmunologyNeuroinflammation的综述文章详细介绍了B淋巴细胞在中枢神经系统脱髓鞘疾病的病理生理学作用，以及靶向B淋巴细胞的药物和临床研究进展情况。
多发性硬化症（MS）、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）以及抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白Ｇ抗体相关疾病（MOGAD）均为免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病，其中MS最为常见，全球发病人数约为万人。MS发病机制尚未明确且无法治愈，但免疫治疗药物尤其是靶向CD20的利妥昔单抗和人源化的奥瑞珠单抗开启了MS治疗新篇章。NMOSD是较为罕见的神经系统炎性疾病，白种人群NMOSD的患病率为1/10万，亚洲人群的患病率为3.5/10万。MOGAD在成人中的年发病率为/万，儿童为/万。不同于NMOSD，MOGAD主要表现为静脉周围炎和白质脱髓鞘。利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗和乌利妥昔单抗（Ublituximab，TG-）等均为靶向B细胞特定蛋白的免疫治疗药物，大部分此类药物已被证实对MS和NMOSD有效，其中奥瑞珠单抗、奥法木单抗和inebilizumab已被批准用于MS和NMOSD的治疗。本文将详细阐述B细胞在中枢神经系统脱髓鞘疾病中的病理生理作用，并探讨靶向B细胞的免疫治疗策略用于此类疾病的机制和相关临床研究[1]。
Part1
B细胞介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病免疫机制
利妥昔单抗治疗MS的成功揭示了B淋巴细胞在中枢神经系统脱髓鞘疾病中扮演的角色。研究发现，外周循环中的B细胞和T细胞可互相激活并透过血脑屏障，大量B细胞可聚集于皮质软脑膜。进展期的MS患者B细胞和T细胞等可诱发滤泡样淋巴组织的炎症反应，脑脊液（CSF）中的记忆B细胞和浆细胞等也可产生电泳寡克隆带（图1）。临床实践中，首例使用利妥昔单抗有效的侵袭性复发性MS患者CSF和外周血中的B细胞明显减少。一项针对复发缓解型MS（RRMS）的II期研究发现，患者予以利妥昔单抗治疗后CSF中B细胞和T细胞数量均有所下降。部分病例报道表明，利妥昔单抗能减轻MS爆发性进展速度，缓解临床症状。也有研究报道指出，使用利妥昔单抗清除B细胞可改善NMOSD病情，这一结果被1例回顾性分析（n=25）和一项前瞻性队列研究（n=10）所证实。
图1B细胞在MS的免疫病理作用
CD20单抗分为I型（利妥昔单抗/奥法木单抗）和II型（奥瑞珠单抗）两种。I型比II型CD20单抗更容易结合补体C1q并进一步激活补体依赖的细胞毒性。而II型CD20单抗通过与自然杀伤细胞、单核细胞、巨噬细胞等胞膜上的Fcγ受体结合可有效促进抗体依赖的细胞毒和吞噬作用。靶向CD20能针对B细胞分化成熟的部分阶段（图2），清除B细胞对复发型MS（RMS）和RRMS均表现出疗效，临床研究亚组分析发现对于＜50岁/Gd+的原发性进展型多发性硬化（PPMS）也有效，目前仍有许多CD20单抗用于治疗MS的试验正在进行之中（NCT、NCT、NCT、NCT、NCT和NCT）。
图2靶向CD19/CD20清除B细胞治疗
Part2
靶向B细胞的免疫治疗策略
利妥昔单抗治疗MS
一项I期临床试验评估了26例RRMS患者使用72周利妥昔单抗的安全性，以及相较治疗前一年利妥昔单抗在第4周就表现出减少新发病灶和爆发性进展的效果。另有针对RRMS的双盲随机对照II期研究发现利妥昔单抗0mg每2周1次方案相较于安慰剂达到了主要和次要终点差异设定值。一项纳入例PPMS患者的随机双盲安慰剂对照II/III期研究给患者使用利妥昔单抗或安慰剂治疗直至96周，结果两组疾病进展这一主要终点未见差异，但事后亚组分析发现年龄＜50岁且炎性病变活跃的患者能从利妥昔单抗治疗组获益。此外，部分回顾性分析认为利妥昔单抗对于侵袭性RMS和进展型MS均有效，瑞典的一项大型研究发现利妥昔单抗剂量高于mg并不能提高疗效。另有回顾性研究发现，将利妥昔单抗剂量从0mg降至mg疗效依然稳定且安全性良好，较低剂量的利妥昔单抗患者发生感染的概率更低。
奥瑞珠单抗——MS治疗的新突破
利妥昔单抗是抗CD20人/鼠嵌合单克隆抗体[2]，奥瑞珠单抗是人源化CD20单克隆抗体。奥瑞珠单抗于年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗RMS和PPMS[3]，这一批准是基于OPERAI/II和ORATORIO研究的亮眼数据。在针对RMS的OPERAI/II研究中，奥瑞珠单抗分别降低了年复发风险46%和47%，奥瑞珠单抗和干扰素β-1a（IFNβ-1a）治疗组的无临床或影像学疾病活动（NEDA）率分别为48.5%和27.8%。在ORATORIO研究中奥瑞珠单抗和安慰剂组周疾病进展率分别为32.9%和39.3%，奥瑞珠单抗减少了24%的疾病进展风险，且奥瑞珠单抗组的NEDA率是安慰剂组的3倍。目前还有ORATORIOHAND（NCT04035）、CONSONANCE（NCT）、CHORDS（NCT）、CASTING（NCT）等研究正在进行之中，ENSEMBLEPLUS研究结果表明，缩短药物输注时间（2小时）患者耐受性良好，未见不良反应增加。至于利妥昔单抗和奥瑞珠单抗孰优孰劣目前尚缺乏将二者直接对比的III期临床研究予以验证。
奥法木单抗
奥法木单抗是人源化抗CD20单克隆抗体，能与CD20分子上的小环抗原靶向结合继而通过补体依赖的细胞毒性和抗体依赖细胞介导的细胞毒性高效率地诱导B细胞凋亡。II期研究发现，奥法木单抗//mg的剂量几乎都可以有效减少影像学新发活动病灶。ASCLEPIOSI/II是验证奥法木单抗疗效和安全性的两个关键性III期试验，2项研究纳入的患者94%为复发型MS，5%~6%是继发进展型患者。在2项研究中，奥法木单抗相较于特立氟胺减少了年复发风险分别达50.5%和58.5%。综合分析发现，奥法木单抗相较对照组能降低34.4.%的3个月、32.5%的6个月致残恶化风险。奥法木单抗输液反应较为常见，但总体耐受性良好。年8月奥法木单抗获美国FDA批准用于治疗复发型MS。值得一提的是，奥法木单抗此次获批为皮下注射剂，患者可在家使用预填充注射器自行注射[4]，这为复发型MS患者管理疾病提供了极大的医院就医的交叉感染发生风险。
乌利妥昔单抗
乌利妥昔单抗（Ublituximab，TG-）是一种新型糖基化抗CD20嵌合单克隆抗体，乌利妥昔单抗的CD20结合表位不同于其他CD20单抗，能诱导更高水平的抗体依赖性细胞毒性，且对CD20低表达的细胞也具有很高的活性，这是区别于利妥昔单抗的一大优势。在其II期临床研究中乌利妥昔单抗对CD19+B细胞清除率能达到95%，患者的NEDA率能达到74%，输液反应较为常见，但通常轻微。乌利妥昔单抗对比特立氟胺治疗RMS的III期研究正在进行中。
Atacicept治疗MS失败
Atacicept是一种人源化重组融合蛋白，通过与细胞因子BlyS（B淋巴细胞刺激因子）和APRIL（也称为TNFSF13）结合进而干扰B细胞的分化、成熟、存活和抗体产生过程。动物模型发现Atacicept能改善MS的症状，但遗憾的是II期临床研究表明Atacicept可能导致病情恶化不得不提前终止试验，这也揭示了B细胞在MS过程中发挥的复杂作用。分析认为Atacicept可能打破了调节性B细胞和记忆B细胞的平衡，刺激记忆B细胞大量增殖，此外Atacicept治疗视神经炎、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的研究均以失败告终。
BTK抑制剂斩露头角
BTK是一种胞浆蛋白，属于Tec酪氨酸激酶家族，参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡，并在多个信号通路中扮演重要的角色。Evobrutinib是一种具有高度选择性的口服BTK抑制剂，能有效阻断B细胞激活和细胞因子释放。BTK抑制剂已经被美国FDA批准用于套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和移植物抗宿主病。阿卡替尼（acalabrutinib）已被美国FDA授予治疗慢性淋巴细胞白血病突破性疗法资格。Evobrutinib治疗MS的II期研究表明，相较安慰剂，Evobrutinib可显著减少T1-Gd增强病灶的累积数量，研究达到了主要终点。BTK抑制剂治疗MS的机制可能包括调控细胞质酪氨酸激酶和Toll样受体信号，抑制B细胞抗体产生和其抗原呈递作用。Evobrutinib作为小分子口服BTK抑制剂能有效透过血脑屏障，且在II期研究中表现出良好的安全性，口服小分子BTK抑制剂和其他药物的联合治疗策略也颇具前景。
参考文献
[1]GrafJ,MaresJ,BarnettM,etal.TargetingBcellstomodifyMS,NMOSD,andMOGAD:Part2.NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm.Dec16;8(1):e.
[2]
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