视网膜神经节细胞（Retinalganglioncells，RGCs)是位于视网膜中的神经元，其轴突汇聚形成的视神经是视觉信号从眼部传递到大脑的唯一通路。成熟的RGCs遭受创伤或神经退行性病变后，由于其轴突再生的能力很低，视觉功能会丧失，最终导致失明。中枢神经元轴突无法再生主要有内外两个原因。第一，与周围神经系统的组织环境相反，中枢神经系统中存在各种抑制分子会抑制脊髓和视神经等中枢神经系统神经元轴突再生。针对此外部抑制原因，研究表明，降低细胞外抑制因子及其受体的表达，可以轻度诱导视神经再生。第二，在中枢神经元发育成熟过程中，由于基因转录组发生变化，神经元轴突生长的内在能力逐渐丧失。近年来，通过调控RGC内源基因表达促进视神经再生取得了很大进展，为增强中枢神经系统轴突再生开辟了新途径。例如在RGCs中敲除Pten可以强健促进轴突再生。在近十年研究中，操控RGCs中一系列基因表达可以显著提高其的轴突固有再生能力，例如Klf4/9，Socs3，B-RAF，c-Myc，GSK3β，Lin28等。但是，目前尚没有调控单一基因可以在体内诱导RGCs轴突长距离再生。为此，研究人员利用多种方法组合的策略来延长再生轴突的长度。已有文献报道，调控基因表达和生长因子的联合使用可以促进RGCs轴突长距离再生，例如CNTF/Pten-/-/Socs3f-/-，c-Myc/CNTF/Pten-/-/Socs3-/-和Lin28/Pten-/-等。而且少数研究报道，再生的RGCs轴突能够长距离再生跨越视交叉进入大脑靶区。
长距离视神经再生后的下一个目标是探索如何通过调控轴突导向、突触形成和神经信号传递来恢复视觉功能。但是,目前只有极少数研究报道可以在受损的视神经轴突与其大脑中的靶区建立有限的连接,如视交叉上核(suprachiasmaticnucleus，SCN),外侧膝状体核(lateralgeniculatenucleus，LGN),上视丘(superiorcolliculus，SC)和其他视觉区域[15]。虽然相关研究尚需进一步的证实，但结果指明，在视神经损伤后，如果轴突的再生、引导、突触形成和再髓鞘化都能实现，视觉功能恢复是可行的。在此，我们回顾目前在视神经损伤后眼-脑通路重连方面的研究进展，并讨论重建视觉回路的潜在策略。
长距离轴突再生的组合策略
图1
视神经损伤后的视觉功能恢复，必须建立RGC轴突再生后重新形成眼脑通路的基础上。如图1所示，从视神经损伤部位到小鼠LGN和SC区的距离超过8mm，长距离轴突再生是视神经损伤后视觉功能恢复的重要环节，是眼脑重联的第一步。英文原文表1列举了到目前为止研究中发现的能促进RGCs轴突再生几乎所有相关基因。其中敲除Pten可能是视神经损伤后2周内促进神经再生距离最长的方法。除了操纵RGC中的基因表达外，非RGCs介导的CNTF的释放和无长突细胞Lin-28增强IGF1的应答等因子单独或组合也可以促进视神经损伤后再生。此外，还有研究表明视神经损伤后无长突细胞细胞中Zn含量升高会导致RGCs细胞死亡，轴突再生能力下降。所以敲除Zn离子受体ZnT-3可以增加RGCs存活和再生。
虽然现在已有几种方法被证明可以促进体内轴突损伤后再生，但在整个视神经通路中再生足够数量和长度的轴突仍然是一个主要的挑战。近年来对轴突再生方面的研究，不仅集中在发现新的靶基因和信号通路，更重要的是找到基于不同机制的方法的最佳组合。目前，敲除Pten并同时调控其他基因或细胞外因子是促进长距视神经再生的主要组合策略。例如，敲除SOCS3，过表达Lin-28，激活STAT3/MEK通路等都可以和敲除PTEN同时进行从而促进长距离视神经再生。其他组合方式还包括cAMP/on
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