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抗水通道蛋白4抗体与中枢神经脱髓鞘性神经免疫性疾病
符青青刘诗英吴晓牧(医院神经内科，南昌)
中国免疫学杂志年第31卷
年Lennon等［1］首次发现视神经脊髓炎(NMO)患者血清中存在一种能与小鼠血脑屏障及其附近组织结合的抗体NMO-IgG，随后的研究证实NMO-IgG的靶抗原为水通道蛋白4(AQP4)［2］由于NMO特异性抗体AQP4-IgG的发现，使NMO也由原来归类为MS的严重变异型重新定义为有别于MS的中枢神经系统脱髓鞘性疾病［3］然而，研究显示NMO患者AQP4-IgG血清阳性率并非%，其敏感性在42%～97%之间［4］，此外，即使血清AQP4-IgG阳性，也有小部分患者不符合NMO的诊断标准［5］本文就AQP4-IgG与NMO视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)多发性硬化(MS)同心圆硬化(BCS)的关系作一综述.
1.AQP4与AQP4-IgG
AQP4是水通道蛋白家族成员之一，能特异性通透水分子和某些特定的小分子AQP4在中枢神经系统丰富表达，主要分布于大脑皮质、小脑、下丘脑、视神经、脊髓、室管膜细胞以及星形胶质细胞，尤其以临近血管和软脑膜的星形胶质细胞足突表达最丰富［6］AQP4有M1和M23两个亚型，M1在视神经脊髓丰富表达［6］，比M23在N端多有22个氨基酸AQP4能在细胞膜表面聚集形成正交阵列颗粒OAPs，但单纯M1不能形成OAPs，而M23则能聚合形成大颗粒OAPs，M1的存在会减少M23形成OAPs的大小和数量［7AQP4-IgG是由Lennon等［1］在NMO患者血清中首先发现的NMO特异性抗体，其敏感性高，可以作为NMO患者的可靠生物学标志AQP4-IgG能特异性结合AQP4，且具有亚型特异性，AQP4-IgG与M1结合导致M1内化，而与M23结合则导致补体激活［8］
2AQP4-IgG与NMO
NMO长期以来一直被认为是MS的亚型，直到年Lennon［1，2］发现NMO-IgG后，才被认为是有别于MS的独立疾病研究表明AQP4-IgG血清浓度是CSF中浓度的倍以上，AQP4-IgG在外周产生，通过血脑屏障进入中枢神经系统［9］目前AQP4-IgG的检测方法有很多种［10］，包括间接免疫荧光放射免疫沉淀酶联免疫吸附法荧光免疫沉淀等方法，间接免疫荧光法检测血清NMO-IgG在诊断NMO上有较高的敏感性和特异性［11］，血清AQP4-IgG特异性在94%～%之间，敏感性在42%～97%之间［4］，尤其是采用M23-AQP4-IgG作为检测抗体时其敏感性可达97%［4］尽管特异性和敏感性均较理想，但仍然存在血清AQP4-IgG阴性的NMO患者，所以血清AQP4-IgG阴性不能排除NMO诊断，敏感性更高的检测方法仍然是目前研究的热点，尤其是M1-AQP4-IgG。
NMO患者CSF细胞数增多以及CSF中可溶性细胞间黏附分子1和可溶性血管内皮黏附分子1水平升高，表明NMO患者血脑屏障严重破坏［12，13］目前采用静脉注射AQP4-IgG的方法未能成功建立NMO动物模型［14］，但临床研究发现部分NMO患者在发病前数年即可检测到血清AQP4-IgG［15］然而静脉注射AQP4-IgG和补体则使小鼠产生NMO类似病灶［16］，AQP4-IgG静脉注射给EAE模型动物可以加重其病变并出现NMO类似病灶［17］研究还发现无中枢神经系统炎症时AQP4-IgG并无致病危险［14，18］在人类，CNS感染和一般病毒感染可以造成这种炎症环境，15%～35%的NMO患者有感染史［19］，这与Saadoun等［16］研究结果相一致，证明外周产生的AQP4-IgG需要通过被破坏的血脑屏障进入中枢神经系统才能致病AQP4特异T细胞能增加血脑屏障对AQP4的通透，但AQP4特异T细胞并不是制作NMO动物模型所必需的［20］NMO患者中AQP4-IgG可能并不是血脑屏障破坏的最初原因，而是炎症反应中存在的其他因素导致了血脑屏障的破坏Li等［21］研究发现，幽门螺杆菌感染在AQP4-IgG血清阳性的NMO患者较常见，且抗NAP抗体滴度与NMO患者的EDSS(Expandeddisabilitystatusscale)评分呈正相关，这可能由于持续的幽门螺杆菌感染能增强Th17/Th1细胞对CNS抗原的免疫反应或者是由于细菌AQP与人类AQP4通过分子模拟机制造成血脑屏障的破坏血脑屏障的破坏和AQP4-IgG进入CNS的相关因素和机制还有待进一步的研究证实。
Mader等［4］研究认为，AQP4-IgG的主要靶抗原是M23-AQP4，Nicchia等［22］也发现OAPs是NMO-IgG的靶点研究表明炎症环境，例如添加IFN-，能增加AQP4-IgG与表达AQP4的肾细胞结合［23］，这可能是炎症环境改变了AQP4的结构和亲和性，这有利于解释NMO病灶局限于视神经和脊髓，可能是由于视神经和脊髓局部存在的炎症环境所致［18］总之，AQP4-IgG透过血脑屏障进入CNS后与星形胶质细胞足突表面AQP4结合，AQP4-IgG与M1结合导致M1内化，而与M23结合则导致补体激活［8］AQP4与Na+依赖的兴奋性氨基酸受体2(EAAT2)在细胞膜表面形成大分子复合物［24］，这使得AQP4-IgG能够以偶联形式通过AQP4的内化同时减少EAAT2，EAAT2的减少使谷氨酸摄入减少，细胞外谷氨酸浓度升高，造成神经兴奋性毒性，尤其是对表达谷氨酸受体的少突胶质细胞，这些受体一旦激活将增加少突胶质细胞对补体攻击的敏感性［25］，导致脱髓鞘病变AQP4-IgG属于IgG1亚型，与AQP4结合导致补体产生增多，与M23结合能有效地激活补体，进一步引起细胞溶解［8］CSF中胶质纤维酸性蛋白(GFAP)水平升高，提示星形胶质细胞大量溶解［26］研究还发现AQP4EAAT2GFAP广泛缺失出现在脱髓鞘之前［27］，这表明AQP4-IgG首先攻击星形胶质细胞，然后由此产生神经兴奋性毒性补体激活等，进一步损伤少突胶质细胞导致髓鞘脱失NMO可能是一种星形胶质细胞疾病继发脱髓鞘病变［28］而MS是由髓鞘抗原特异性T细胞或者抗髓鞘抗体所致的原发性脱髓鞘，这可能是NMO和MS的本质区别所在［29］Saini等［6］研究发现，NMO病灶分布与AQP4表达量关系较小，而与M1∶M23的比例相关，在视神经和脊髓M1∶M23的比例最高，在单纯表达M1或者M23的区域未发现NMO类似病灶足够量的M1与AQP4-IgG结合导致AQP4内化以及偶联的EAAT2减少，引起神经兴奋性毒性;M23与AQP4-IgG结合导致补体激活引起细胞溶解;只有M1M23同时存在并且达到一定比例时，AQP4-IgG才表现出致病性。
血清AQP4-IgG滴度升高与NMO的活动和复发相关，经免疫抑制治疗后，患者血清AQP4-IgG滴度下降，复发频率下降［30］Pellkofer等［31］的研究认为血清AQP4-IgG滴度与复发和疾病活动无相关性尽管以上研究结果不一致，但是目前尚无研究证实血清AQP4-IgG滴度存在某一阈值，当血清AQP4-IgG滴度超过这一阈值时NMO复发或加重，而低于这一阈值时疾病缓解血清AQP4-IgG滴度与NMO的严重程度目前也缺乏有统计学意义的数据支持，故血清AQP4-IgG滴度目前并不能作为预测NMO复发或者调整治疗的指标另有研究表明，CSF中AQP4-IgG滴度升高与血清AQP4-IgG滴度升高血脑屏障破坏和疾病复发相关［10，32］，这可能进一步说明AQP4-IgG进入中枢才具有致病作用NMO活动和复发与AQP4-IgG滴度的相关性以及AQP4-IgG滴度是否存在某一阈值可能是今后研究的方向
3AQP4-IgG与NMOSD
视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)是视神经脊髓炎的限制型，包括复发性视神经炎(ＲION)双侧视神经炎(BON)和纵向广泛长节段脊髓炎(LETM)等，其血清AQP4-IgG(+)被纳入NMOSD的诊断依据［12］Kim等［30］的研究结果显示，NMOSD患者血清AQP4-IgG阳性率为55%此外，血清AQP4-IgG(+)的视神经炎(ON)患者50%在1年内进展为NMO［33］;伴血清AQP4-IgG(+)的LETM患者有50%～60%在1年内进展为NMO［34］NMOSD发展为NMO的机制病程以及如何预防和延缓进展等有待于进一步研究
4AQP4-IgG与MS
MS在亚洲地区发病率较低，一旦发生常严重损害视神经和脊髓，此也有别于欧洲MS患者，称为视神经脊髓型MS(OSMS)［35］，OSMS与欧洲典型NMO病变特征类似［36］目前研究证实OSMS患者血清AQP4-IgG阳性率为50%～60%，经典MS血清AQP4-IgG阳性率为5%～10%［1］，然而Takahashi和Tanaka等［37］的研究在MS患者血清中并未检测到AQP4-IgG当然，上述研究的样本量较小，因此MS患者血清中是否存在AQP4-IgG及其阳性率仍有待进一步的研究Matsuoka等［38］研究发现，部分MS患者病灶中存在选择性AQP4缺失和T淋巴细胞浸润，但未发现血管周围抗体复合物和补体沉积，这与NMO病灶AQP4缺失不同，其原因还有待进一步的研究
5AQP4-IgG与BCS
BCS被认为是MS的罕见变异型［39］Matsuoka等［39］研究证实，BCS病灶内出现广泛AQP4缺失，但未发现病灶血管周围抗体复合物和补体沉积尽管Graber等［40］研究也发现1例血清AQP4-IgG阳性NMO患者脑干部位出现类似BCS的同心圆病灶，但目前研究并未在经MＲI确诊的BCS患者血清中检测到AQP4-IgG［41］这可能表明BCS病灶AQP4缺失并非AQP4-IgG所致，还存在其他使AQP4缺失机制。
6结语和展望
AQP4-IgG是NMO的重要生物学标志，其敏感性和特异性较高（李神经会诊中心），血清中AQP4-IgG通过受损的血脑屏障进入中枢神经系统，引起星形胶质细胞病变，最终导致中枢神经系统脱髓鞘血清AQP4-IgG透过血脑屏障的机制和相关影响因素以及AQP4-IgG滴度与疾病的复发和严重程度仍需要更多的研究数据来支持，也是目前研究的方向除NMO病灶外，在MSBCS等病灶也发现AQP4缺失，病灶AQP4缺失的机制也需要进一步的研究。
参考文献:
［1］LennonVA，WingerchukDM，KryzerTJ，etal．Aserumautoantibodymarkerofneuromyelitisoptica:distinctionfrommultiplesclerosis［J］．Lancet，，():-.
［2］LennonVA，KryzerTJ，PittockSJ，etal．IgGmarkerofoptic-spinalmultiplesclerosisbindstotheaquaporin-4waterchannel［J］．JExpMed，，(4):-.
［3］WingerchukDM，LennonVA，PittockSJ，etal．Ｒeviseddiagnosticcriteriaforneuromyelitisoptica［J］．Neurology，，66(10):-.
［4］MaderS，LutterottiA，DiPauliF，etal．Patternsofantibodybindingtoaquaporin-4isoformsinneuromyelitisoptica［J］．PloSOne，，5(5):e.
［5］SatoDK，NakashimaI，TakahashiT，etal．Aquaporin-4antibodypositivecasesbeyondcurrentdiagnosticcriteriaforNMOspectrumdisorders［J］．Neurology，，80(24):-.
［6］SainiH，FernandezG，KerrD，etal．Differentialexpressionofaquaporin-4isoformslocalizeswithneuromyelitisopticadiseaseactivity［J］．JNeuroimmu，，(1):68-72.
［7］NicchiaGP，ＲossiA，MolaMG，etal．Higherorderstructureofaquaporin-4［J］．Neuroscience，，(4):-.
［8］HinsonSＲ，ＲomeroMF，PopescuBFG，etal．Molecularout
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